تطبيق وهيكل polyacetate ziconotide

Polyacetate Ziconotide ، الذي يتم تسويقه باسم Prialt ، هو حمض الأميني 27 ، توكسين الببتيد ثلاثي الكبريت الذي تم تصنيعه من South Pacific Marine Conus Magus. هذا هو الأول من فئة جديدة من الأدوية العلاجية العصبية ، التي تنتمي إلى حاصرات قناة الكالسيوم من النوع N (NCCBs). يرتبط بشكل انتقائي بقنوات الكالسيوم حساسة من النوع N في dendrites ومحطات محور عصبي ، وبالتالي تثبيط أدوات التحفيز الأولية للمحفزات. يشار إلى المرضى الذين يعانون من الألم المزمن الشديد الذين يحتاجون إلى علاج داخل القنابل والذين لديهم سوء التسامح أو ضعف فعالية الأساليب المسكنة الأخرى ، مثل المسكنات الجهازية أو المورفين داخل القسم. "البولي أسيتات Ziconotide داخل الفترة فعالة لعلاج الألم العصبي بعد الهراء ، وآلام أطراف الأطراف الوهمية ، وآلام الاعتلال العصبي المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية ، وآلام السرطان الحرارية ، وآلام ما بعد الجراحة."

polyacetate ziconotide هو conotoxin ω-mⅶa الاصطناعية التي تم الإبلاغ عنها في الأصل كمكون polypeptide من conotoxin الهلسيان. يتكون تسلسل الأحماض الأمينية من 25 من الأحماض الأمينية: cys-lys-gly-lys-gly-ala-ala-lys-ser-arg-leu-met-tyr-asp-cys-th-ser-ser-cys-arg-scr-gly-ly-lly-amy-amise. يعتمد النشاط الدوائي لهذا الببتيد على روابط ثاني كبريتيد سليمة ، وهذه الروابط هي المحددات الرئيسية للبنية الجزيئية. تم الحصول على الهيكل ثلاثي الأبعاد من polyacetate ziconotide بواسطة الرنين المغناطيسي النووي. رابطة Disulphide C1-C16 و C8-C20 و C15-C25 أضعاف البوليبتيد في تقسيم ، مما يدل على خصائص العائلة ω. بالإضافة إلى ذلك ، يوجد طاق 3-strand في الهيكل ، مما يعزز ثباته. يظهر سطح polyacetate زيكونوتيد درجة عالية من الماء بسبب تفاعل الشحن واستقطاب الأحماض الأمينية.

يوضح هيكل polyacetate ziconotide إمكاناته كدواء: أولاً ، يوفر طول تسلسل الأحماض الأمينية وطيته لتشكيل الهيكل النشط فرصًا جديدة للتخليق الاصطناعي والتطبيق السريري ؛ ثانياً ، تجعل ماء الجزيء من السهل تشكيل شكل عقار رطب ؛ ثالثًا ، قد يتأثر استقرار بولي أسيتات زيكونوتيد بالعوامل المؤكسدة أو عوامل تقليل مثل الأكسجين بسبب رابطة ثاني كبريتيد والميثيونين في الموضع 12 ؛ أخيرًا ، يحد حجمها النسبي وعلمته المائية من قدرته على اختراق الأنسجة ، مما يعني أنه يمكن تسليم البولي أسيتات زيكونوتيد مباشرة إلى المنطقة الخلوية للعلاج المستهدف لتحقيق النتائج المثلى. العمل الدوائي

تعتبر البولي أسيتات Ziconotide داخل القوارض فعالة في بعض نماذج القوارض من الألم ، مثل الألم الالتهابي وآلام الاعتلال العصبي المزمن. بالإضافة إلى ذلك ، تشير هذه النتائج بوضوح إلى أن Ziconotide polyacetate يحقق تأثيره المسكن من خلال العمل على هدف N-VSCC.

الآلية السريرية لعمل هذا الدواء غير معروفة. أظهرت الدراسات الحيوانية أنه يمكن أن يرتبط وقنوات الكالسيوم من نوع N في عصب Nociceptive العظمي الأولي السطحي في القرن الظهري العمود الفقري ، وبالتالي تثبيط إطلاق الناقلات العصبية المثيرة من محطات الأعصاب الأولية الأولية لمقاومة تصور الإصابة.

يتكون هيكل polyacetate ziconotide من ثلاث روابط ثاني كبريتيد ، ويشكل بنية مضغوطة وصارقة ويحتوي على أربع حلقات غير متماثلة. هذا يسمح لها بالربط بـ NCCs ذات التقارب العالي والانتقائية ، وبالتالي منع تدفق أيونات الكالسيوم بشكل عكسي وتثبيط استثارة الخلايا العصبية وإطلاق الناقل العصبي. أظهرت الدراسات الحيوانية أن polyacetate زيكونوتيد قادر على تقليل الألم في نموذج الفئران التجريبية بطريقة قابلة للانعكاس وتعتمد على الجرعة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون للبولي أسيتات زيكونوتيد تأثيرات محددة على مستقبلات الألم. عند تطبيقه مباشرة على موقع إصابة الأعصاب في الفئران ، قلل من البولي أسيتات زيكونوتيد من فرط الألم الحراري وألم ميكانيكيًا ، ولكن لم يكن له أي تأثير على الأعصاب الفئران الطبيعية. لم تؤدي Ziconotide polyacetate إلى التسامح مع التأثير المسكن عند إعطائها للفئران عن طريق الحقن داخل القنابل. على عكس المورفين ، لم يحفز الحقن داخل البولي أسيتات ziconotide الاكتئاب التنفسي في الفئران عند استخدام جرعة مضادة للأكل. "بعد إعطاء البولي أسيتات Ziconotide (1 ، 5 ، 7.5 ، أو 10 ميكروغرام في الساعة) في 24 مريضًا يعانون من ألم مزمن ، لا توجد جرعة - أو تغييرات متعلقة بالوقت في معدل الجهاز التنفسي ، ويلاحظ النبض ، وضغط الدم ، ولم يلاحظ أي تغييرات في التقييمات الجسدية أو العقلية." في الدراسات المختبرية ، أظهرت أن Ziconotide polyacetate منعت جزئيًا إطلاق النوربينيفرين دون التأثير على إطلاق GABA والغلوتامات ، ولم يمنع قنوات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين في الخلايا العصبية.