أربعة مسارات أساسية للببتيدات GLP-1 في تحسين الكبد الدهني

يشمل مرض الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MAFLD، المعروف سابقًا باسم NAFLD) تنكس الكبد البسيط، والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي NASH، وتليف الكبد، وتليف الكبد بشكل تدريجي. أثبت عدد كبير من التجارب على الحيوانات قبل السريرية والتجارب السريرية البشرية في جميع أنحاء العالم أن العديد من منبهات مستقبلات GLP-1 (GLP-1RA) يمكنها تقليل محتوى الدهون في الكبد، وتخفيف التهاب الكبد، وتأخير عملية تليف الكولاجين. ومع ذلك، نظرًا لعدم وجود مستقبلات GLP-1 في خلايا الكبد، لا يمكن للببتيدات أن تعمل بشكل مباشر على الكبد، وتعتمد جميعها على تآزر أربعة مسارات مستقلة غير مباشرة وهي الجهاز العصبي المركزي والبنكرياس والجهاز المعوي والمناعة الوعائية. يمكن لكل مسار أن يمارس التأثير الوقائي للكبد بشكل مستقل، ولا يعتمد جزء من التأثير على فقدان الوزن. المسار الأول: مسار تنظيم الجهاز العصبي المركزي (الخط الرئيسي لفقدان الوزن وتقليل الدهون) والخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد والدماغ الخلفي تعبر عن عدد كبير من مستقبلات GLP-1. بعد حقن البولي ببتيد GLP، يرتبط الدواء بالمستقبل من خلال حاجز الدم في الدماغ مع الدورة الدموية، مما يؤدي إلى تثبيط الشهية وسرعة إفراغ المعدة، وتقليل تناول السعرات الحرارية والدهون من المصدر. تؤكد البيانات السريرية أن الانخفاض المستمر بنسبة 5% في وزن الجسم يمكن أن يقلل بشكل كبير من الدهون الثلاثية في الكبد؛ فقدان الوزن لأكثر من 10% يمكن أن يحسن بشكل كبير تضخم خلايا الكبد والالتهاب الفصيصي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لإشارة GLP-1 المركزية تنظيم استقلاب الدهون في الأمعاء من خلال العصب المبهم، وتمنع تخليق وإفراز الكيلومكرونات في الخلايا الظهارية المعوية. الكيلومكرون هو الناقل الرئيسي لنقل الدهون الخارجية بعد الأكل إلى الكبد. يمكن أن يقلل ببتيد GLP بشكل كبير من مستوى ApoB48 (علامة البروتين الدهني المعوي) في الدم ويقلل النقل المستمر للدهون الخارجية إلى الكبد. لا يعتمد هذا المسار على تغيرات الأنسولين ويمكنه تحقيق تأثير خفض الدهون وحده. المسار الثاني: مسار توازن هرمون البنكرياس، وتحسين مقاومة الأنسولين الجهازية، ويعمل عديد الببتيد GLP على خلايا بيتا في الجزيرة لتعزيز إفراز الأنسولين، مع تثبيط إطلاق الجلوكاجون من خلايا ألفا، وتصحيح انتشار مقاومة الأنسولين لدى مرضى الكبد الذين يعانون من السمنة المفرطة والدهون. بعد ارتفاع الأنسولين، فإنه سيدفع الأنسجة الدهنية بشكل تفضيلي لامتصاص الجلوكوز والأحماض الدهنية الحرة في الدم، وتخزين الدهون في الدهون تحت الجلد، وتجنب تدفق كمية كبيرة من الدهون إلى الكبد لتصنيع الدهون الثلاثية. في الوقت نفسه، يمكن لتوازن الهرمونات أن يثبط تخليق الدهون في الكبد: من ناحية، يمكنه تقليل تنظيم Srebpf1 وFasn، الجينات الرئيسية لتخليق الدهون في الكبد، ومنع الكبد من تكوين الدهون الجديدة؛ ومن ناحية أخرى، فهو يقلل من إفراز الكبد للبروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL)، ويقلل من الحلقة المفرغة لتدفق الدهون الذاتية في الكبد إلى الخارج، ويؤدي إلى تفاقم تسلل الدهون بشكل مستمر، ويقلل من تراكم الدهون من داخل الكبد. المسار الثالث: المسار المضاد للالتهابات للخلايا المناعية البطانية الوعائية وداخل الكبد (مستقل عن فقدان الوزن) يعد هذا المسار إنجازًا كبيرًا في دراسة آلية أمراض الكبد GLP في السنوات الأخيرة، وهو أيضًا المفتاح للتخفيف من التهاب الكبد والتليف دون فقدان الوزن. وجدت الدراسة أن هناك مستقبلات GLP-1 وظيفية في الخلايا البطانية الجيبية للكبد وخلايا γδT داخل الكبد؛ بعد الضربة القاضية المحددة لجينات GLP-1 للخلايا البطانية والخلايا المكونة للدم في الفأر، تضعف التأثيرات المضادة للالتهابات والمضادة للتليف للبولي ببتيدات مثل selmegraglutide بشكل مباشر وبشكل ملحوظ. حتى لو كان فقدان الوزن في مجموعتي الفئران هو نفسه تمامًا، فإن مؤشر إصابة الكبد في المجموعة التجريبية لا يزال أعلى بكثير. بعد الارتباط بمستقبلات الخلايا البطانية والمناعية، يمكن للببتيدات أن تقلل من تنظيم العوامل المسببة للالتهابات مثل TNF-α، وIL-6، وCCL2، وتقلل من تسلل البلاعم الكبدية. وفي الوقت نفسه، فإنه يمنع تنشيط الخلايا النجمية الكبدية، ويقلل من تخليق المصفوفة الليفية مثل الكولاجين والفبرونكتين، ويؤخر أو حتى يمنع تطور الكبد الدهني إلى التليف والتليف. المسار الرابع: مسار تنظيم الخلايا الليمفاوية الظهارية المعوية، وتخفيف الالتهاب الجهازي منخفض الدرجة، والخلايا الليمفاوية المعوية داخل الظهارة (IEL) هي أعلى تعبير عن الخلايا المناعية لمستقبلات GLP-1 الجهازية. بعد أن يعمل عديد الببتيد GLP على الخلايا المناعية المعوية، فإنه يمكنه إصلاح حاجز الأمعاء التالف، وتقليل تسرب السموم الداخلية المعوية والعوامل الالتهابية إلى الدورة الدموية، وتقليل الالتهاب المزمن الجهازي منخفض الدرجة. يعد الالتهاب الجهازي حافزًا مهمًا لتفاقم تسمم الكبد الدهني وإصابة خلايا الكبد. يمكن للبيئة المكروية المناعية المعوية المستقرة أن تقلل بشكل غير مباشر ومستمر من إصابة الكبد المزمنة، وتشكل محور الحماية الأيضية المعوية للكبد. تعمل المسارات الأربعة معًا لتحقيق التأثير الشامل لحماية الكبد من ببتيد GLP في تقليل دهون الكبد ومضادات الالتهاب والتليف، وهو أيضًا الاتجاه البحثي الأساسي للآلية للنمذجة وفحص الأدوية الجديدة في المختبرات الكبرى. فاصل الصفحات## المادة 3 التفسير السريري | ملخص البيانات السريرية الكاملة للعلاج متعدد الببتيد GLP السائد لـ NASH [العمود: مرجع البحث والتطوير الطبي | الرسم البياني المطابق: لا يوجد مخطط سريري خاص، مخطط تدفق التجارب السريرية القابل للإدراج] يعد التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) مرحلة رئيسية في تطور مرض الكبد الدهني، مع خصائص ثلاثية تتمثل في تراكم الدهون في الكبد والالتهاب وتلف خلايا الكبد. سوف يتطور بشكل لا رجعة فيه إلى تليف الكبد وتليف الكبد وسرطان الكبد لفترة طويلة، وفي الوقت نفسه، يزداد بشكل كبير خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مثل احتشاء عضلة القلب واحتشاء الدماغ. لفترة طويلة، لم يكن هناك دواء محدد لعلاج NASH معتمد خصيصًا في العالم، وعدد من سلسلة GLP-1 من الببتيدات بعد التجارب السريرية البشرية واسعة النطاق II و III، تم التحقق منها بشكل كامل من فعالية حماية الكبد، والمظاهر السريرية المختلفة للبولي ببتيدات المستهدفة هناك اختلافات واضحة، الملخص التالي للبيانات السريرية الكاملة للبولي ببتيد السائد في السوق. 1. سيماجلوتايد (عديد ببتيد GLP-1 أحادي الهدف طويل المفعول) يعد سيماجلوتايد حاليًا عديد الببتيد GLP الوحيد في العالم الذي يتمتع ببيانات سريرية كاملة للمرحلة الثالثة من إشارة NASH. في التجربة الأساسية التي استمرت 72 أسبوعًا، تم إعطاء 0.1 ملجم و0.2 ملجم و0.4 ملجم يوميًا في ثلاث مجموعات، وكان معدل الانحدار الكامل لـ NASH في مجموعة التحكم الوهمية 17٪ فقط. وصل معدل تراجع NASH لدى الأشخاص في مجموعة الجرعة العالية 0.4 ملغ إلى 59%، وانخفضت إنزيمات الكبد الثلاثية وALT وAST بشكل ملحوظ بطريقة تعتمد على الجرعة، وانخفض وزن الجسم بمعدل 13%. أظهرت تجارب المرحلة الثانية على الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد المعوض NASH أن 2.4 ملجم من selmegraglutide أسبوعيًا تقلل فقط نسبة الدهون في الدم وإنزيمات الكبد، ولكنها لم تحقق حلًا لالتهاب NASH وتحسين التليف. في الوقت الحاضر، يتم تنفيذ المرحلة الثالثة من التجارب السريرية واسعة النطاق لـ ESSENCE (NCT04822181) في جميع أنحاء العالم، بما في ذلك 1200 مريض غير مصاب بتليف الكبد، ومتابعة طويلة الأمد لتقييم نقاط النهاية الصلبة للكبد وأحداث القلب والأوعية الدموية، وستحدد بيانات المتابعة بشكل مباشر الموقع السريري لبولي ببتيدات GLP طويلة المفعول في مجال NASH. 2. Liraglutide (بولي ببتيد GLP-1 أحادي الهدف مرة واحدة يوميًا) كانت تجربة LEAN المرحلة الثانية السريرية الكلاسيكية هي الأساس الأساسي لمرض الكبد Liraglutide، وتم إعطاء جرعات 1.8 ملغ يوميًا لـ 23 مريضًا من مرضى NASH المؤكدين بالخزعة لمدة 48 أسبوعًا. وأظهرت النتائج النهائية أن 9% فقط من الأشخاص في مجموعة العلاج أصيبوا بتطور التليف، مقارنة بـ 36% في مجموعة العلاج الوهمي. حقق 39% من المرضى شفاءً كاملاً من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) ولم يحدث أي تدهور في التليف. إن فقدان الوزن Liraglutide أضعف من Smeglutide، وتأثير تحسين دهون الكبد أقل قليلاً، وأكثر استخدامًا للبحث العلمي الأساسي للكبد الدهني المبكر، وتجارب النماذج الحيوانية، واحتياجات شراء المواد الخام متعددة الببتيد المقابلة تتركز في مختبر الجامعة، شركة CRO. 3. تيلبوتيد (GLP-1/GIP بولي ببتيد مساعد مزدوج الهدف) تيلبوتيد هو بولي ببتيد أسبوعي مزدوج الهدف، والذي ينشط كلاً من المسارات الأيضية GLP-1 وGIP في نفس الوقت. تظهر سلسلة SURPASS من اختبارات الكبد بالرنين المغناطيسي للمجموعات الفرعية لمرض السكري أن الدواء يمكن أن يقلل بشكل كبير من دهون الكبد ومحتوى الدهون الحشوية. تعد بيانات المرحلة الثانية السريرية (NCT04166773) الخاصة بسكان NASH مشرقة: 62.4 بالمائة من الأشخاص في مجموعة الجرعات العالية قد حققوا تراجع NASH، وأكثر من نصف المرضى تحسنت درجة تليف الكبد بمرحلة واحدة على الأقل، والتأثيرات الشاملة لخفض الدهون وفقدان الوزن ومضادات الالتهاب أفضل من تلك الخاصة بـ GLP أحادي الهدف، وهي المادة الخام متعددة الببتيد ذات أسرع نمو في المرحلة السريرية للمؤسسات الصيدلانية المبتكرة. 4. يختلف الدوببتيد (GLP-1/GCG متعدد الببتيد مزدوج الهدف) عن ناهض GIP المزدوج، والذي يمكنه أيضًا تنشيط مستقبل الجلوكاجون، وتحسين كفاءة أكسدة الأحماض الدهنية بشكل مباشر في ميتوكوندريا الكبد، وتعويض النقص في قدرة GLP المضادة للتليف ذات الهدف الواحد. أظهر اختبار المرحلة IIb على الإنسان لمدة 54 أسبوعًا أن انخفاض ALT وAST في مجموعة الجرعة اليومية 300 ميكروجرام كان أعلى بكثير من ذلك في نفس الجرعة من الليراجلوتيد. في نموذج الفأر NASH عالي الدهون، يمكن للدوموتيد أن يقلل في نفس الوقت من الدهون الثلاثية الكبدية والعوامل الالتهابية وترسب الكولاجين، وهو أكثر ملاءمة لتطوير خطوط الأنابيب للأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد الحاد. لوحة قصيرة موحدة شاملة لجميع التجارب السريرية: ببتيد GLP البسيط ذو الهدف الواحد على تأثير انعكاس تليف الكبد المعتدل والشديد محدود، ولا يمكن إلا أن يؤخر التقدم.