ما هو GLP-1؟

في مرض السكري والسمنة والكبد الدهني ثلاثة أمراض استقلابية لمسار البحث والتطوير الدوائي الجديد، فإن سلسلة GLP-1 من البولي ببتيد هي الطلب الحالي في السوق على أعلى المواد الخام من البولي ببتيد النشط، ولكن أيضًا كتالوج الببتيد الصناعي الرئيسي الموجود في مصنع البولي ببتيد والفئة الأساسية للتوليف المخصص. الاسم الكامل لـGLP-1 هو الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1، وهو عبارة عن بولي ببتيد نشط داخلي المنشأ يتم إفرازه بشكل طبيعي بواسطة خلايا L المعوية البشرية الصغيرة. وهو جزيء الإشارة الأساسي للجسم لتنظيم نسبة السكر في الدم بعد الأكل، واستقلاب الدهون والشهية. يحتوي GLP-1 الطبيعي النشط الذي تفرزه الأمعاء البشرية بشكل أساسي على شظيتين ناضجتين: GLP-1(7-37) وGLP-1(7-36)NH₂. بعد تناول الطعام، سيطلق تحفيز التغذية المعوية عددًا كبيرًا من هذين الببتيدين، من خلال طرق متعددة لتنعيم نسبة السكر في الدم بعد الأكل، ومنع تراكم الدهون الزائدة. ومع ذلك، فإن GLP-1 الطبيعي له عيوب سريرية قاتلة: DPP-4 ثنائي الببتيداز DPP-4 موجود على نطاق واسع في جسم الإنسان، والذي سوف يقطع ويتحلل GLP-1 النشط بسرعة خلال دقيقتين، مما يؤدي إلى أن يكون نصف عمر البولي ببتيد الطبيعي في الجسم الحي أقل من دقيقتين، ويكون تأثير الدواء عابرًا بعد التسريب في الوريد، ولا يمكن استخدامه مباشرة كدواء حقن للاستخدام على المدى الطويل. من أجل حل مشاكل نصف العمر القصير والتناول المتكرر للبولي ببتيدات الطبيعية، طورت شركات الأدوية العالمية وشركات تصنيع الببتيد سلسلة من واجهات برمجة التطبيقات متعددة الببتيد طويلة المفعول لمستقبلات GLP-1 من خلال تقنيات الهندسة الكيميائية مثل استبدال الأحماض الأمينية، واقتران السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية، وتعديل سلسلة الببتيد، وبروتينات الاندماج. وفقًا للهيكل ودورة توصيل الدواء ومدة العمل، تنقسم الصناعة إلى ثلاث فئات. الفئة الأولى هي ببتيدات GLP قصيرة المفعول، والتي تمثل المواد الخام: إكسيناتيد، ليسيناتيد. لا يتم تعديل هذا النوع من البولي ببتيد بواسطة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة، ويحتاج إلى حقن متعددة كل يوم. يتم استخدامه في الغالب لأبحاث الآلية المبكرة وتجارب النماذج الحيوانية قصيرة المدى، وينتمي إلى الببتيدات التقليدية في كتالوج البقعة. الفئة الثانية هي GLP-1 وحيد الهدف طويل المفعول  البوليببتيدات، وهي أيضًا الفئة الأكثر نضجًا التي يتم تسويقها حاليًا، والتي تمثل: ليراجلوتيد، سيماجلوتيد، ودولاجلوتيد. يرتبط الليراجلوتايد والسماجلوتايد بالسلاسل الجانبية للأحماض الدهنية C16/C18 ويتم دمجهما مع ألبومين البلازما لإطالة فترة البقاء في الجسم، وبالتالي تحقيق الإدارة اليومية/الأسبوعية. وفي الوقت نفسه، تمت الموافقة عليها لمؤشرين رئيسيين لنقص السكر في الدم وفقدان الوزن. تنقسم الأدوية السائبة الداعمة إلى نوعين من مواصفات درجة البحث العلمي ودرجة API من الدرجة الصيدلانية، وهي عبارة عن بولي ببتيدات GLP ذات حجم الشراء الأكبر. الفئة الثالثة هي متعددات الببتيدات المساعدة متعددة الأهداف التي انفجرت في السنوات الأخيرة، بما في ذلك الناهض المزدوج GLP-1/GIP، والناهض المزدوج GLP-1/GCG والناهض الثلاثي GLP-1/GIP/GCG، والتي تمثل المواد الخام للتيلبوتيد، والكوديتيد، والبيمفيدوتيد، والبولي ببتيدات الثلاثية SAR441255. يمكن لهذا النوع من البولي ببتيد تنشيط مسارين أو أكثر من المسارات الأيضية في نفس الوقت، وهو أفضل من GLP أحادي الهدف لعلاج الكبد الدهني والسمنة الشديدة. وهي أيضًا المادة الخام الأساسية المخصصة للبولي ببتيد في المرحلة السريرية للمؤسسات الصيدلانية المبتكرة. سوف يتساءل العديد من العملاء: نظرًا لأن البولي ببتيد GLP-1 يمكنه تحسين الكبد الدهني، فهل يمكنه العمل مباشرة على خلايا الكبد؟ في الوقت الحاضر، أكد عدد كبير من الكيمياء المناعية وتجارب تسلسل الخلية الواحدة أن خلايا الكبد البشرية والخلايا النجمية الكبدية وخلايا كوبفر، وهي الأنواع الثلاثة للخلايا الوظيفية الأساسية للكبد، لا تعبر عن مستقبلات GLP-1 الكلاسيكية على الإطلاق. لا يوجد GLP-1 هدف مباشر لحماية الكبد، فكل التأثيرات الخافضة للدهون والمضادة للالتهابات والمضادة للتليف تعتمد جميعها على التنظيم غير المباشر للأنسجة خارج الكبد، والذي يعد أيضًا جوهر بحث وتطوير أمراض الكبد GLP بأكمله في مجال النظرية الأساسية، ويتم إجراء جميع تجارب الخلايا والنمذجة الحيوانية والتجارب السريرية حول هذه الآلية.