الجيل الجديد من الببتيدات المساعدة متعددة الأهداف

على الرغم من الهدف الفردي التقليديجي إل بي-1يمكن لمنبهات المستقبلات تحسين تنكس الكبد بشكل فعال وتخفيف الالتهاب الخفيف، ويكون التأثير العكسي على تليف الكبد المعتدل إلى الشديد ضعيفًا، وهناك سقف فعال كبير. في السنوات الخمس الماضية، تحول تركيز شركات الأدوية العالمية على البحث والتطوير إلى * * متعدد الببتيد المساعد متعدد الأهداف المكون من جزيء واحد * *. من خلال التنشيط المتزامن لاثنين أو أكثر من المستقبلات الأيضية بواسطة سلسلة ببتيد واحدة، تعمل مسارات متعددة معًا لتحسين السمنة والسكري والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي. بالمقارنة مع البولي ببتيد أحادي الهدف، فهو يتمتع بإمكانية أقوى لفقدان الوزن وتقليل الدهون ومكافحة التليف، كما أدى إلى الزيادة المستمرة في طلبات الببتيدات الطويلة المخصصة في صناعة تخليق البولي ببتيد. في الوقت الحاضر، ينقسم خط أنابيب البولي ببتيد متعدد الأهداف السائد في السوق إلى ثلاث فئات، وتختلف احتياجات تركيب المواد الخام الداعمة.

الفئة الأولى: متعدد الببتيد المساعد مزدوج الهدف GLP-1/GIP، ويمثل جزيء تيلبوببتيد. GIP هو نوع آخر من الإنكريتين في جسم الإنسان، مكمل لمسار GLP-1، التنشيط المزدوج يمكن أن يزيد من تعزيز حساسية الأنسولين، وقمع الشهية، وتقليل تراكم الدهون الحشوية. أكدت البيانات السريرية أن تأثير تيلبوتيد على تقليل دهون الكبد ومصل ApoB48 وعلامات التليف أفضل من تأثير سيلميجراجلوتيد، كما أن الالتزام بتناوله مرة واحدة في الأسبوع أعلى. هذا النوع من تسلسل الأحماض الأمينية متعدد الببتيد أطول، ويحتاج إلى عملية تعديل سلسلة جانبية خاصة، ولا يمكن أن يكون معظمها متوفرًا في المخزون، وتحتاج شركات الأدوية إلى تقديم أوامر تصنيع مخصصة مسبقًا، ونقاء تقليدي بنسبة 98٪ من الدرجة الصيدلانية للسريرية II وIII.

الفئة الثانية: GLP-1/GCG متعدد الببتيد الجلوكاجون ثنائي الهدف، يمثل الكودورين، بيمفيدوتيد (ALT-801)، إيفينوبيغدوتيد. أكبر ميزة لهذه الفئة هي أن مستقبل الجلوكاجون يستهدف الكبد مباشرة، وينشط أكسدة الأحماض الدهنية في الكبد، ويقلل بشكل مباشر تخليق الدهون الثلاثية في الكبد وترسبها، ويحل نقطة الألم الناتجة عن نقص مضاد تليف GLP أحادي الهدف. في النموذج الحيواني لـ NASH الناجم عن ارتفاع الدهون وارتفاع الفركتوز، يمكن لهذه الببتيدات أن تنظم في الوقت نفسه تخليق الدهون والالتهابات وجينات الكولاجين. في التجارب البشرية، كان تأثير تقليل الترانساميناسات رائعًا. في الوقت الحاضر، دخلت العديد من الجزيئات المرحلة الثانية من التجارب السريرية لـ NASH وهي المواد الخام متعددة الببتيد المفضلة للبحث وتطوير أدوية التليف الجديدة.

الفئة الثالثة: GLP-1/GIP/GCG متعدد الببتيد الثلاثي، خط أنابيب الغربلة الأمامي SAR441255. تعمل سلسلة الببتيد الواحدة على تنشيط ثلاثة مسارات استقلابية في نفس الوقت، وهو الاتجاه الرئيسي لأبحاث وتطوير أدوية الببتيد. تظهر البيانات التجريبية على الحيوانات أن فقدان الوزن وتأثير خفض الدهون للبولي ببتيد الثلاثي أفضل بكثير من تأثير الجزيئات المستهدفة المزدوجة، والتي يمكن أن تقلل بشكل كبير من نسبة الدهون في الكبد وعلامات إصابة الكبد لدى الفئران. ومع ذلك، فإن التركيب الجزيئي معقد، وصعوبة التوليف مرتفعة للغاية، وتكلفة التنقية باهظة الثمن. في هذه المرحلة، يتم استخدامه فقط لفحص الأدوية قبل السريرية، ولم يدخل بعد إلى المرحلة السريرية البشرية واسعة النطاق. إنه ينتمي إلى كتالوج الببتيد الحدودي للمختبر. بالإضافة إلى الببتيدات متعددة الأهداف أحادية الجزيء، تعد الببتيدات المدمجة مع الجزيئات الصغيرة أيضًا من طرق البحث والتطوير الرئيسية. يتضمن نظام التركيبة السائد: GLP polypeptide + FXR/ACC جزيء صغير يستهدف الكبد، GLP-1 + SGLT2 مثبط سكر الدم، GLP-1 + canaglitide (أميلويد متعدد الببتيد طويل المفعول). العلاج المركب من خلال تنظيم البولي ببتيد لعملية التمثيل الغذائي الجهازي، والجزيئات الصغيرة تعمل مباشرة على إصلاح تلف الكبد لتحقيق الكفاءة التكميلية، وزيادة الطلب على شراء الببتيد القصير الداعم المقابل، والطلب على شراء الببتيد الطويل في وقت واحد، يمكن أن يكون مصنع البولي ببتيد توليفًا شاملاً لمجموعة كاملة من المواد الخام التجريبية. اتجاهات الصناعة الشاملة، سوق البولي ببتيد GLP البسيط ذو الهدف الواحد المشبع تدريجيًا، والببتيدات الطويلة متعددة الأهداف، والببتيدات المعدلة حسب الطلب تصبح قوة النمو الرئيسية، ويمكن لشركات تصنيع البولي ببتيد تثبيت التوليف السائب عالي النقاء من الببتيدات المعدلة لفترة طويلة، وتصبح معايير التقييم الأساسية لشركات الأدوية لفحص موردي المواد الخام.