فهم مواد بدء المخدرات الببتيد

يتم تعريف أدوية الببتيد عمومًا على أنها البوليمرات المكونة من روابط أميد مع أقل من 40 بقايا الأحماض الأمينية. نظرًا لنشاط مستقبلات عالية وانتقائية لأدوية الببتيد مع انخفاض خطر الآثار الجانبية ، كان هناك اهتمام قوي بالببتيدات من صناعة الأدوية. خلال هذه الفترة ، كان هناك أيضًا العديد من أدوية النجوم ، والتي كانت تتركز بشكل رئيسي في صناعة الأمراض الأيضية ، مثل GLP-1 التناظرية الصومالوتيد ، الببتيد المثبط للمعدة (GIP) الببتيد -1 (GLP-1) و Agonists ثنائية المقابلة. بالإضافة إلى ذلك ، مع صعود أدوية PDC و RDC. في الوقت الحاضر ، تشمل طرق إعداد الأدوية الببتيد بشكل أساسي التوليف الكيميائي والتخمير البيولوجي. يستخدم الحيوية بشكل أساسي لإنتاج الببتيدات الطويلة. هذه المزايا هي تكاليف الإنتاج المنخفضة ، ولكن عدم القدرة على إدخال الأحماض الأمينية غير الطبيعية في تسلسل الببتيد وعدم القدرة على أداء ديكورات مختلفة على سلسلة الببتيد. لذلك ، فإن تطبيقه محدود للغاية. تشمل طرق التوليف الكيميائي تخليق الطور الصلب وتوليف الطور السائل. إن توليف المرحلة الصلبة له ميزة كبيرة على تخليق الطور السائل: يمكن استخدام فائض من المواد لضمان اقتران كامل. يمكن إزالة الأحماض الأمينية الزائدة ، عوامل الانكماش ، والمنتجات الثانوية من خلال عمليات التنظيف البسيطة ، وتجنب عمليات المعالجة والتنقية المعقدة وتحسين كفاءة العمل ، وبالتالي فإن طريقة توليف المرحلة الصلبة هي الأكثر استخدامًا. "تشمل المواد الخام للتخليق الكيميائي لتوليف الببتيدات مواد البدء والكواشف والمذيبات". جودتها ، وخاصة جودة المواد الأولية ، يمكن أن يكون لها تأثير مختلف على جودة واجهة برمجة التطبيقات. تشير مادة البدء بشكل أساسي إلى مشتقات الأحماض الأمينية المضمونة للأحماض الدهنية المعدلة في سلسلة الببتيد ، والبولي إيثيلين جليكول ، وما إلى ذلك. كأجهزة هيكلية مهمة ، يتم تصنيفها كمواد في بنية API ، والتي ترتبط مباشرة بجودة واجهة برمجة التطبيقات. لذلك ، يجب أن نركز على التحكم في مادة البداية.

1. ترشيد اختيار المواد الأولية

يقترح ICHQ11 بوضوح أنه إذا تم استخدام منتج كيميائي تم بيعه في السوق كمواد خام أولية ، فإن مقدم الطلب لا يحتاج عادة إلى مناقشة معطته. يمكن استخدام المنتجات الكيميائية التي تباع في السوق عمومًا فقط كمواد بدء للعقاقير ، ولكن يمكن بيعها أيضًا في الأسواق غير الصيدلانية. لا تنتمي المركبات المخصصة والموضعية إلى المنتجات الكيميائية المباعة في السوق. على الرغم من عدم وجود سوق غير طبيب لحماية الأحماض الأمينية لتلبية تعريف ICHQ11 للمواد الكيميائية التي تباع في السوق ، إلا أنها مضغوطة ومميزة كيميائيًا واضحة من الناحية الهيكلية وسهلة العزل والتنقية ، ويمكن تحديدها واختبارها بواسطة طرق تحليلية شائعة. لديهم خصائص كيميائية مستقرة ويسهل تخزينها ونقلها وتوليفها

الثاني. السيطرة على المواد ذات الصلة في مادة البداية

يتم دمج الأحماض الأمينية الواقية المذكورة أعلاه في بنية API كجزء هيكلي مهم ، يرتبط مباشرة بجودة API. لذلك ، يجب أن نتحكم بصرامة في محتوى الشوائب في المادة الأولية ، وفهم تحول وإزالة هذه الشوائب في العملية المحددة ، وأخيراً توضيح العلاقة بينهما وبين الشوائب في واجهة برمجة التطبيقات.

فهم مواد بدء المخدرات الببتيد

ثالثًا ، بقايا المذيبات في المادة الأولية

بشكل عام ، بالنظر إلى خصوصية توليد الطور الصلب من الببتيدات ، سيتم استخدام كمية كبيرة من المذيب لتنظيف راتنج الببتيد بعد الانتهاء من كل خطوة من اقتران الأحماض الأمينية وفصله من الحماية. كما سيتم عمل الببتيدات الخام التي تم الحصول عليها عن طريق تكسير راتنج الببتيد بواسطة HPLC وتجفيفها بالتجميد. وبالتالي ، لا يوجد خطر ضئيل في أن يتم تسليم كمية صغيرة من المذيب المرتبطة بالأحماض الأمينية الواقية إلى واجهة برمجة التطبيقات النهائية. ومع ذلك ، ينبغي إيلاء اهتمام خاص لمخلفات الأسيتات ، وخلات البوتيل ، ومذيبات الكحول ، لأن هذه المذيبات قد تتسبب في آثار جانبية مع الأحماض الأمينية النشطة أو سلاسل الببتيد أثناء الاقتران النشط للأحماض الأمينية. على سبيل المثال ، أثناء اقتران الأحماض الأمينية ، سوف يتفاعل حمض الأسيتيك المتبقي مع المجموعة الأمينية المكشوفة على سلسلة الببتيد ، مما يؤدي إلى الطرف المغلقة لسلسلة الببتيد ؛ أثناء نشاط الأحماض الأمينية ، قد يتفاعل مذيب الكحول المتبقي مع مجموعة الكربوكسيل النشطة ، مما يؤدي إلى تخميل الأحماض الأمينية النشطة ، مما يقلل من ما يعادل الحمض الأميني ، مما يؤدي في النهاية إلى اقتران الأحماض الأمينية غير المكتملة ونقص شوائب الببتيد. تسيطر الشركة على أسيتات بوتيل والكحول والميثانول وحمض الأسيتيك في COA ، مع تناول الأحماض الأمينية من تشنغ يوان الكيميائي الحيوي كمثال. كان معيار أسيتات بوتيل ≤0.5 ٪ من أسيتات بوتيل ، والذي تم اكتشافه بالفعل ليكون 0.10 ٪. وفقًا لـ ICHQ3C ، فإن أسيتات بوتيل لثلاثة أنواع من المذيبات ، تضع المعيار بنسبة 0.5 ٪ أو أقل تمشيا مع متطلبات ICHQ3C ، ولكن بالنظر إلى أن أسيتيل أسيتات بوتيل قد يؤدي إلى المخاطرة ، كما يتعامل مع أسيتات بوتيل لتوحيد الأبحاث ، لتحديد المعايير الأكثر ملاءمة.