فهم المواد الأولية للدواء متعدد الببتيد

يتم تعريف أدوية الببتيد عمومًا على أنها بوليمرات مكونة من روابط أميد مع أقل من 40 بقايا حمض أميني.نظرًا لنشاط المستقبلات العالي وانتقائية الأدوية الببتيدية مع انخفاض خطر الآثار الجانبية، فقد كان هناك اهتمام قوي بالببتيدات من صناعة الأدوية.خلال هذه الفترة، كان هناك أيضًا العديد من الأدوية النجمية، والتي تركزت بشكل أساسي في صناعة الأمراض الأيضية، مثل نظير السومالوتيد GLP-1، والببتيد المثبط للمعدة (GIP)، والببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1)، وتيسيباراتيد وغيرها من الأدوية المزدوجة. - منبهات المستقبلات.بالإضافة إلى ذلك، مع ظهور أدوية PDC وRDC.في الوقت الحاضر، تشمل طرق تحضير أدوية البولي ببتيد بشكل رئيسي التخليق الكيميائي والتخمير البيولوجي.يستخدم التخمير الحيوي بشكل رئيسي لإنتاج الببتيدات الطويلة.تتمثل المزايا في انخفاض تكاليف الإنتاج، ولكن عدم القدرة على إدخال أحماض أمينية غير طبيعية في تسلسل الببتيد وعدم القدرة على أداء زخارف مختلفة على سلسلة الببتيد.ولذلك، فإن تطبيقه محدود أيضًا إلى حد كبير.تشمل طرق التخليق الكيميائي تخليق الطور الصلب وتخليق الطور السائل.يتمتع تخليق الطور الصلب بميزة كبيرة مقارنة بتخليق الطور السائل: حيث يمكن استخدام كمية زائدة من المواد للتفاعل لضمان الاقتران الكامل.يمكن إزالة الأحماض الأمينية الزائدة وعوامل الانكماش والمنتجات الثانوية عن طريق عمليات التنظيف البسيطة، وتجنب عمليات ما بعد المعالجة والتنقية المعقدة وتحسين كفاءة العمل، لذلك كانت طريقة تركيب الطور الصلب هي الأكثر استخدامًا على نطاق واسع."تشمل المواد الخام للتخليق الكيميائي لتخليق الببتيدات المواد الأولية والكواشف والمذيبات."يمكن أن يكون لجودتها، وخاصة جودة المواد الأولية، تأثير مختلف على جودة واجهة برمجة التطبيقات.تشير المادة الأولية بشكل أساسي إلى مشتقات الأحماض الأمينية المضمونة للأحماض الدهنية المعدلة لسلسلة الببتيد، والبولي إيثيلين جلايكول، وما إلى ذلك. باعتبارها أجزاء هيكلية مهمة، يتم تصنيفها كمواد في هيكل API، والتي ترتبط مباشرة بجودة API.ولذلك، ينبغي أن نركز على السيطرة على المواد الأولية.

I. ترشيد الاختيار الأولي للمواد

يقترح ICHQ11 بوضوح أنه إذا تم استخدام منتج كيميائي مباع في السوق كمادة خام أولية، فإن مقدم الطلب لا يحتاج عادة إلى مناقشة مدى معقوليته.يمكن عمومًا استخدام المنتجات الكيميائية التي تباع في السوق ليس فقط كمواد أولية للأدوية، ولكن يمكن أيضًا بيعها في الأسواق غير الصيدلانية.المركبات المخصصة والمركبة لا تنتمي إلى المنتجات الكيميائية التي تباع في السوق.على الرغم من عدم وجود سوق غير دوائي لحماية الأحماض الأمينية لتلبية تعريف ICHQ11 للمواد الكيميائية المباعة في السوق، إلا أنها مدمجة ومتميزة كيميائيًا وواضحة هيكليًا، وسهلة العزل والتنقية، ويمكن تحديدها واختبارها بالطرق التحليلية الشائعة. .تتميز بخصائص كيميائية مستقرة وسهلة التخزين والنقل والتصنيع

ثانيا.السيطرة على المواد ذات الصلة في المواد الأولية

يتم دمج الأحماض الأمينية الوقائية المذكورة أعلاه في هيكل API كجزء هيكلي مهم، والذي يرتبط مباشرة بجودة API.لذلك، يجب علينا التحكم بشكل صارم في محتوى الشوائب في المادة الأولية، وفهم تحويل وإزالة هذه الشوائب في العملية القائمة، وأخيرًا توضيح العلاقة بينها وبين الشوائب في API.

فهم المواد الأولية للدواء متعدد الببتيد

ثالثا، بقايا المذيبات في المادة الأولية

بشكل عام، نظرًا لخصوصية توليد المرحلة الصلبة من الببتيدات، سيتم استخدام كمية كبيرة من المذيب لتنظيف راتنج الببتيد بعد إكمال كل خطوة من خطوات اقتران الأحماض الأمينية وانفصالها عن الحماية.سيتم أيضًا تصنيع الببتيدات الخام التي يتم الحصول عليها عن طريق تكسير راتنج الببتيد بواسطة HPLC وتجفيفها بالتجميد.وبالتالي، هناك خطر ضئيل في أن يتم تسليم الكمية الصغيرة من المذيب المرتبط بالأحماض الأمينية الواقية إلى API النهائي.ومع ذلك، ينبغي إيلاء اهتمام خاص لبقايا الأسيتات، وأسيتات البوتيل، ومذيبات الكحول، حيث أن هذه المذيبات قد تسبب آثارًا جانبية مع الأحماض الأمينية النشطة أو سلاسل الببتيد أثناء الاقتران النشط للأحماض الأمينية.على سبيل المثال، أثناء اقتران الأحماض الأمينية، سوف يتفاعل حمض الأسيتيك المتبقي مع المجموعة الأمينية المكشوفة في سلسلة الببتيد، مما يؤدي إلى النهاية المغلقة لسلسلة الببتيد؛أثناء نشاط الحمض الأميني، قد يتفاعل مذيب الكحول المتبقي مع مجموعة الكربوكسيل النشطة، مما يؤدي إلى تخميل الحمض الأميني النشط، وتقليل مكافئ الحمض الأميني، ويؤدي في النهاية إلى اقتران غير كامل للحمض الأميني ونقص شوائب الببتيد.تتحكم الشركة في أسيتات البوتيل والكحول والميثانول وحمض الأسيتيك في COA، مع أخذ الحمض الأميني من شركة Zheng Yuan Biochemical كمثال.كان معيار أسيتات البوتيل هو ≥0.5% من أسيتات البوتيل، والتي تم اكتشافها فعليًا لتكون 0.10%.وفقًا لـ ICHQ3C، تحدد أسيتات البوتيل لثلاثة أنواع من المذيبات المعيار بنسبة 0.5% أو أقل بما يتماشى مع متطلبات ICHQ3C، ولكن مع الأخذ في الاعتبار أن الأسيتيل الأميني لخلات البوتيل قد يؤدي إلى المخاطر، يجب أيضًا التعامل مع أسيتات البوتيل لتوحيد الأبحاث. ، لتحديد معايير أكثر ملاءمة.